A svájci École Polytechnique Fédérale de Lausanne egyetemen (továbbiakban EPFL) olyan forradalmi eredmények születtek, amelyek új lehetőségeket kínálnak különféle betegségek, például az agyvérzés, a szívinfarktus vagy a rák elleni gyógyszerek fejlesztésében.

A kutatók olyan új, szájon át szedhető gyógyszereken dolgoznak, melyek hatóanyagai az úgynevezett ciklikus peptidek. A peptidek más néven fehérjék. Amikor a fehérjeláncokat kör alakúra zárják, akkor beszélhetünk ciklikus peptidekről. Eddig csak nagyon alacsony hatékonyságú, szájon át adagolható peptidgyógyszerek léteztek, ezért jelent ez a felfedezés hatalmas áttörést.

Kapcsolódó bejegyzések

Hogyan hatnak életünkre a gyógyszerek? – I. rész

Egyrészről modern korunk áldása, másrészről átok. Bemutatjuk, milyen típusú gyógyszerek léteznek, és hogyan készülnek. Valamint a homeopátia létjogosultságát is körüljárjuk.

Ciklikus peptidek

A kutatás során a tudósok olyan ciklikus peptideket fejlesztettek ki, amelyeket szájon át lehetne szedni (orális gyógyszerformaként), erre a legnépszerűbb megoldás a tabletta. A ciklikus peptidek olyan polipeptidláncok, amelyek gyűrűvé kapcsolódnak össze, ezáltal képesek nehezen elérhető célpontokhoz kapcsolódni.

A biológiai gyógyszerek alkalmazása egyre jobban terjed. Ezek az élő szervezetből (baktériumokból, emlőssejtekből, növényekből stb.) biotechnológiai módszerekkel előállított vagy belőlük származó gyógyszerek [2]. A peptidek széleskörű alkalmazása még nem örvend osztatlan népszerűségnek a gyógyászatban, és nem is biztos, hogy fog. Ezek az anyagok nagyon érzékenyek, így a szervezetben található enzimek (peptidázok) hatására gyorsan lebomlanak. Emellett töltött funkciós csoportokkal rendelkeznek, amelyek megnehezítik a sejtmembránokon való átjutásukat, így a hatóanyag nem tud a vérbe jutni és hasznosulni. [1]

Megoldást jelenthet a ciklikus peptidprodrugok kialakítása [1], amelyek stabilabbak a peptidázokkal szemben, a töltött funkciós csoportjaik összekapcsolódnak és kevésbé flexibilisek, így könnyebben átjutnak a membránon, ennek köszönhetően jobban tudnak hasznosulni. A prodrugok készítése során úgy módosítják a hatóanyagot, hogy ez aztán a szervezetbe kerülve előbb kémiai átalakuláson esik át, hogy biológiai hatását kifejthesse. [1]

Kapcsolódó bejegyzések

Hogyan hatnak az életünkre a gyógyszerek? – II. rész

Világunk napról napra nagyobb mértékben fejlődik, ez hatványozottan igaz a gyógyszeriparra. Kutatók akár ebben a pillanatban is felfedezhetnek olyan molekulákat, amelyek segítséget nyújthatnak valamilyen eddig gyógyíthatatlannak hitt betegség leküzdésében. A rengeteg előállított gyógyszerrel kapcsolatban többekben felvetődhetnek a következő kérdések: Vajon milyen hatásuk van a környezetünkre? Hogyan fejtik ki hatásukat szervezetünkre? Miként próbálnak harcolni a gyárak a szennyező anyagok felhalmozódása ellen? Cikkünkben ezekre a kérdésekre keresünk választ.

Miért nem működött eddig a tabletta?

Évtizedek óta számos fehérje nehezen elérhető az orális gyógyszerterápiában, így általában maradt az injekciók alkalmazása, ami kevésbé kényelmes a páciens számára. Ráadásul a legtöbb ember nem adott még injekciót, csak kapott, így nem is nagyon tudnánk mit kezdeni a patikában megvásárolt tűvel. Nem is beszélve arról, hogy nem mindegy, hova szúrjuk a fecskendőt, mert vannak olyan hatóanyagok, amelyeket a bőr alá, vannak, amelyeket az izmokba vagy éppen a vénákba kell bejuttatni.

Az EPFL intézményében oktató professzor, Christian Heinis laboratóriumában végzett kutatás, amelynek eredményét a Nature Chemical Biology című folyóiratban publikálták, jelentős mérföldkő a gyógyszerfejlesztés területén. A kutatásnak köszönhetően új, szájon át szedhető gyógyszerek kerülhetnek forgalomba, ami jelentős áttörés lenne.

„Sok olyan betegség létezik, amelyek kutatása során már azonosították a célpontokat, de a velük kölcsönhatásba lépő gyógyszereket nem sikerült kifejleszteni” – mondja Heinis. – „Ezek közül a legtöbb rákfajta.”

A szájon át szedhető gyógyszer formájú ciklikus peptidek fejlesztése nagyon nehéz, mert a szervezet gyorsan megemészti őket, vagy a készítmények rosszul szívódnak fel a gasztrointesztinális traktusban (a gyomorhoz, illetve a bélrendszerhez tartozó terület).

Célkeresztben a trombin

A kutatócsoport a kutatás célpontjául a trombint választotta. Ez egy enzim, amelynek jelentős szerepe van a véralvadásban. Képes aktiválni a fibrinogént, amely egy vérplazmafehérje, és átalakítja firbinné, amely egy fonalas szerkezetű fehérje. A szálak hálót alkotnak, és megtapadnak a sérült területen, elzárva a vérzést, megakadályozva, hogy túl sok vért veszítsünk. Emellett a trombin aktiválja a vérlemezkéket, amelyek szintén segítenek a véralvadásban. A trombin szabályozása kulcsfontosságú a trombotikus rendellenességek, például az agyvérzések és a szívinfarktusok megelőzésében és kezelésében.

A tudósok célja az volt, hogy olyan stabil ciklikus peptideket hozzanak létre, amelyek célpontja a trombin. Ebben az esetben a hatóanyag-molekulák kölcsönhatásba lépnek a fent említett enzimmel, kapcsolódnak hozzá, így befolyásolhatják a trombin aktivitását. A kutatók a trombózis kockázatának csökkentése érdekében olyan gyógyszert fejlesztenek ki, amely képes gátolni a trombint azzal, hogy hozzákapcsolódik. Így már nem ugyanolyan lesz az enzim szerkezete, ennek köszönhetően pedig nem tud ugyanúgy működni.

„Mostanra sikerült olyan ciklikus peptideket előállítanunk, amelyek az általunk kiválasztott betegség célpontjához kötődnek, és szájon át is beadhatók” – közölte Heinis. – „Ehhez olyan új módszert fejlesztettünk ki, amelynek alkalmazásakor egy nanoméretű skálán kémiai szintézissel véletlenszerű sorrendben előállítottunk ezer darab kis ciklikus peptidet, majd ezeket nagy áteresztőképességű folyamat keretében vizsgáltuk.”

A nagy áteresztőképességű folyamatok során képesek nagy mennyiségű mintát gyorsan megvizsgálni (jelen esetben az ezer darab ciklikus peptidet), illetve kiszűrni, hogy melyik lehet hasznos a kutatás szempontjából.

Mi a helyzet a rákkal?

A rákellenes szerek fejlesztése nagy fejtörést okoz a gyógyszeripar számára. Noha már léteznek megoldások, például a platinaalapú rákellenes szerek, széleskörű megoldásig egyelőre nem jutott el a tudomány. A fő problémát az okozza, hogy a jelenlegi gyógyszerek nagy része nemcsak a tumoros sejteket pusztítja el, hanem az egészségeseket is. A rákos betegeknek azért hullik a hajuk, mert a kemoterápia során alkalmazott gyógyszerek a gyorsan osztódó sejteket célozzák meg. Ilyenek a tumoros sejtek, de ebbe a csoportba tartoznak a hajhagymák sejtjei is, így a kezelés során azok sincsenek biztonságban.

A szintézis

Az új módszer alkalmazása két lépést foglal magában, amelyeket ugyanabban a reaktorban hajtanak végre. Az első lépés a lineáris peptidek szintézise, amelyeket aztán kémiai folyamatban ciklizálnak. Azaz kör alakú szerkezetet hoznak létre úgy, hogy két molekulacsoportot stabil tioéter kötéssel összekapcsolnak. A második fázisban a ciklizált peptideket acilezik, ennek során karboxil-savakat kapcsolnak a molekulához, így módosítva a szerkezetet.

A módszert alkalmazva a projektet vezető PhD-hallgató, Manuel Merz, egy átfogó könyvtárat hozott létre, amely 8448 ciklikus peptidet tartalmaz, amelyek átlagos molekulatömege körülbelül 650 Dalton (Da). Ez a szám csak kis mértékben haladja meg a szájon át szedhető kis molekulák számára javasolt 500 Da-os maximális határértéket.

A ciklikus peptidek nagy affinitást mutattak a trombinhoz való kötődésben.

A patkányokon végzett tesztek során a peptidek szájon át történő biohasznosulása elérte akár a 18%-ot is. Ez azt jelenti, hogy amikor a ciklikuspeptid-tartalmú tablettát szájon át veszik be, annak 18%-a sikeresen bejut a véráramba, és képes kifejteni a terápiás hatását. Tekintettel arra, hogy a szájon át beadott ciklikus peptidek biohasznosulása általában 2% alatt van, ennek a számnak a 18%-ra növekedése jelentős előrelépés a biológiailag aktív hatóanyagú gyógyszerek fejlesztésében.

Célkitűzés

A ciklikus peptidek orálisan alkalmazható gyógyszer formájának a kifejlesztésével a kutatócsoport új ajtókat nyitott meg. A felfedezésnek köszönhetően olyan betegségek is kezelhetővé vállhatnak, amelyeket eddig a hagyományos orális gyógyszerekkel nem tudtak hatékonyan gyógyítani.

„Ha szeretnénk alkalmazni a módszert összetettebb betegségek gyógyítása céljából, akkor valószínűleg nagyobb könyvtárakat kell majd létrehozni és tanulmányozni. Ide tartoznak például a fehérje-fehérje kölcsönhatásokon alapuló kórságok. Ezek a kölcsönhatások szabályozzák a sejtben zajló fontos funkciókat, így szerepet játszhatnak a rák kialakulásában és fejlődésében” – mondta Manuel Merz. – „Lehetséges, hogy az eljárás további lépéseinek automatizálásával több mint egymillió molekulát tartalmazó könyvtárakra lesz majd szükség.”

A projekt következő szakaszában a kutatók számos intracelluláris (sejten belüli) fehérje-fehérje kölcsönhatást figyelnek meg. Bíznak abban, hogy a szájon át alkalmazható ciklikus peptidek közül legalább néhány az ilyen jellegű betegségek kezelésére is alkalmassá tehető.

Kiemelt kép: canva

Források:

scitechdaily.com

[1] Gyógyszeripari fejlesztés tantárgy tananyaga. Budapesti Műszaki Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék, Dr. Bátori Sándor, Dr. Kánai Károly

[2] Gyógyszeripari anyagvizsgálatok tantárgy tananyaga. Budapesti Műszaki Egyetem, Szerves Kémia és Technológia Tanszék, Dr. Marosi György